以下文章来源于医药魔方Pro ，作者三巨木
编者按：启明创投投资企业英矽智能宣布其自主研发的USP1小分子抑制剂ISM3091已获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请（IND）批件，用于在实体瘤患者中开展I期临床试验。这是英矽智能在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物，亦是第三个进入到临床阶段的自研项目。
日前，英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士在接受医药魔方Pro的采访时，介绍了近期在人工智能全新靶点发现平台PandaOmics新增的ChatPandaGPT功能，分享了与诺和诺德围绕AI平台赋能肝纤维化靶点发现达成的最新合作，进入临床阶段的AI药物，以及三大核心技术平台的迭代更新等。任峰指出，应该充分了解目前人工智能在生物制药领域的能力和短板，只有充分利用人工智能的长处，并结合药物科学家的经验，才能提高研发效率。
英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士
在由生成式AI掀起的各行业应用浪潮中，生物医药领域的先行者抓住机会，搭上“快车”，立志要在AI制药领域闯出自己的一片天地。
今年2月，加州伯克利的一家初创公司Profluent，采用类似ChatGPT的蛋白质工程深度学习语言模型——Progen，首次利用深度学习语言模型合成出了自然界中不存在的全新蛋白质，且这些蛋白和天然蛋白一样有效。这一成果发表在Nature Biotechnology杂志，引爆了蛋白质设计革命。
启明创投投资企业、致力于将生成式AI技术应用于医药领域的英矽智能也紧随其后，宣布其自主研发的人工智能全新靶点发现平台PandaOmics新增了ChatPandaGPT功能（AI问答功能）。
ChatPandaGPT支持研究人员在浏览和分析大型数据集的同时，高效开展基于自然语言的问答，促进更便捷发现潜在靶点和生物标志物。英矽智能是首家在其人工智能药物发现平台中使用大型语言模型实现问答功能的生物技术公司。
英矽智能是如何在短短一个多月内上线ChatPandaGPT功能的？目前大火的生成式AI技术未来究竟会对生物医药产业产生怎样的影响？近日，医药魔方Pro采访了英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士。
任峰表示：“英矽智能是全球率先将生成式AI应用于药物发现领域并发表相关论文的公司之一，我们也一直在持续关注生成式AI相关的先进技术。ChatGPT的出现将推动越来越多的医药公司将生成式AI技术应用到自己的平台和项目上。我相信，这种技术更广泛、更深入的应用，将进一步提高药物研发的效率，最终可能会为生物医药行业带来颠覆性的改变。”
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生成式AI技术将变革生物医药行业
医药魔方Pro：3月15日，英矽智能宣布，公司自主研发的人工智能全新靶点发现平台PandaOmics新增了ChatPandaGPT功能（AI问答功能）。ChatGPT开始大火是在2月上旬，英矽智能是如何在短短的一个多月内，搭建起这一功能的？
任峰：从自身能力的角度，英矽智能是全球率先将生成式AI应用于药物发现领域并发表相关论文的公司之一，我们也一直在持续关注生成式AI相关的先进技术。OpenAI使用的底层算法逻辑跟我们非常类似。ChatGPT虽然是今年2月大火起来的，但去年11月末就已经上线了，我们很早就体验过这一工具，英矽智能创始人兼联合首席执行官Alex Zhavoronkov还在去年12月发表了一篇ChatGPT为一作的论文。
图片 | Oncoscience
因为极佳的体验，当时我们萌发了做ChatPandaGPT的想法，明白相似的生成式AI技术，帮助我们有机会更快地将其接入PandaOmics平台中。
从外在机遇的角度，今年3月初，ChatGPT正式开放了其端口，可以方便地将该模型应用于各个领域，英矽智能将其应用接入了我们的靶点发现平台PandaOmics。去年下半年，PandaOmics平台增加了知识图谱的功能，可以从期刊文献中提取相关信息，将基因、疾病、化合物和生物过程联系起来，并将关系网络可视化形成知识图谱。现在，通过将知识图谱与ChatGPT相结合，我们得到了具有AI问答功能的ChatPandaGPT。
医药魔方Pro：最新上线的GPT-4又引发了热烈讨论。您认为ChatGPT或者生成式AI技术会对医药行业产生怎样的影响？
任峰：像GPT-4这样的多模态Transformer并非新事物。它们最初是由DeepMind开创的，第一批论文大约在9个月前发表。OpenAI所做的是使GPT模型实际可用，还能进行自然语言对话，这是真正的突破。GPT-4是一个比GPT-3.5更大的模型，而且是多模态的，将GPT-4引入ChatGPT将是生成式人工智能的应用场景探索的一大步。
如果说将生成式人工智能应用于药物研发领域这也并不新鲜。英矽智能的所有AI平台都建立在生成式AI的基础上，我们有依托生成式AI平台推进至临床阶段的药物，包括一款全新靶点的全新化合物，用于治疗特发性肺纤维化；一款靶向主蛋白酶的口服新冠小分子等。并且我们也将Transformer整合到了商业化的药物研发平台中。
但目前想要将GPT-4用于生物医药领域，依然还存在准确性的问题，正如Alex Zhavoronkov曾在一些场合上表达过的：在生物医药领域，我们需要的不是略懂皮毛的百科全书，而是真正可信的药物研发合作伙伴。下一步，我们可能会看到一波基于GPT-4的应用兴起，但真正要做到为生物医药领域提供帮助，还需要二次训练和调整。
医药魔方Pro：除了新功能的更新，3月23日,英矽智能宣布就PandaOmics平台与诺和诺德达成了最新合作。能否介绍一下这项合作的细节？
任峰：这项合作分为两部分：一方面是针对肝纤维化疾病的开发，诺和诺德对纤维化很感兴趣，尤其是肝病方面，所以可以利用我们的靶点发现平台PandaOmics及内部数据，寻找与肝纤维化相关的新靶点；另一方面我们将PandaOmics软件授权给了诺和诺德，这样的话，他们可以用PandaOmics去做其他靶点及疾病的探索。如果在第一部分的合作中找到了一些经实验验证的、新颖性的肝纤维化靶点，我们会有第二个阶段的合作，如小分子药物发现及临床开发等。
02/
三大核心技术平台全部“上新”
医药魔方Pro：除PandaOmics外，英矽智能的另外两大平台Chemistry42（分子设计和生成平台）以及inClinico（临床试验结果预测平台）近两年分别有了哪些重要迭代？
任峰：2022年下半年，我们对PandaOmics，Chemistry42和inClinico三款软件都进行了重要的迭代：
首先，PandaOmics推出了3.0版本，其中最重要的功能是增加了知识图谱，将靶点、适应症、信号通路等相关信息用知识图谱的形式连接起来清晰呈现，这样更有利于靶点发现。今年3月又引入了ChatPandaGPT功能，它支持研究人员在浏览和分析大型数据集的同时，高效开展基于自然语言的问答，促进更便捷发现潜在靶点和生物标志物。
其次，Chemistry42推出了2.0版本，这个版本也新增了很多功能，从终端用户的角度来看，我认为下面几个新增功能是药物化学家最关注的：1）Golden Cubes功能，可以预测激酶选择性，大大降低了化合物设计和合成的试错成本；2）自由能微扰（FEP）功能，在准确度和效率之间找到了平衡，能够快速评估生成的分子并优化其性能。另外，我们也对Chemistry42原有的逆合成分析的功能进行了优化升级，可以帮助用户更准确地选择和设计合成路线。
最后，inClinico是2022年下半年正式成为商业化平台的，上线前我们进行了多次调试和验证，其功能主要是预测临床II期-III期的成功率，并设计临床试验方案，让试验成功的概率更大，目前是1.0版本。
医药魔方Pro：在壁垒森严的医药行业，临床试验结果预测平台inClinico的大数据从何而来？
任峰：我们训练的都是公开的临床数据。虽然临床数据有限，但一些II期数据是公开的，特别是像GSK等公司倡导公开化、统一化临床数据，我们已经收集到了足够训练临床模型的数据。此外，inClinico平台还包括了临床前的数据，如靶点发现平台PandaOmics中的组学数据对于预测临床试验成功率也很重要。inClinico能预测临床II期-III期的转化率，预测成功和预测失败的准确率均能达到80％以上。
医药魔方Pro：inClinico是怎么预测准确率的？
任峰：在inClinico中我们进行四种类型的验证：1）回顾性的验证，使用整个历史数据集中的90%进行训练，并将另10%用于测试；2）准前瞻性验证，使用2018年-2020年的数据进行训练，使用在2020年以后数据进行测试；3）前瞻性验证，我们对某些临床试验展开预测，并将结论发表在预印本网站上，然后等待该临床试验得到一个结果；4）与制药公司的合作伙伴进行前瞻性研究，这是最困难的一种，你必须和合作伙伴一起等待数年。而且很多事情都可能出错。在2019年，我们与一家跨国制药公司进行了验证合作。他们在年初制定了10项试验，在2020年12月，其中8项试验被准确预测。
inClinico预测准确率
医药魔方Pro：除了靶点发现、分子设计、临床试验结果预测，英矽智能是否有考虑开发用于其他场景的AI赋能平台，来解决药物研发的其他难题？
任峰：其实英矽智能每个平台都不是单独的算法，而是整合了各种算法，仅分子生成平台就有40多种生成算法和超过500个用于评分的预测模型，包括Golden Cubes激酶选择性预测和FEP算法等等。
从AI算法方面来讲，我们目前主要集中力量在三个方面：AI算法迭代、平台功能完善和数据收集。未来也在考虑扩展到大分子药物、核酸药物和ADC等方面的分子设计。此外，我们还在江苏苏州建立了智能机器人实验室来收集所需数据，以帮助优化现有算法并发掘新算法。
03/
多款AI药物进入临床
多个项目已提交IND
医药魔方Pro：2月28日，英矽智能在北京召开了首款AI药物的II期临床试验中国研究者会议。INS018_055是英矽智能首个推到II期临床试验的药物，也是全球首个到达II期临床试验的、由AI赋能靶点发现和分子设计的在研药物。能否介绍一下INS018_055的研发历程，并分析一下INS018_055的I期数据？
任峰：首先介绍一下研发背景，INS018_055的研发始于2020年，当时研发团队想通过AI找到全新的靶点和化合物，并将其用于临床治疗。选择特发性肺纤维化作为适应症的原因，一方面因为该疾病致死性强，临床需求未被满足；另一方面，该疾病与衰老有关，或许未来可以将药物的适应症扩展到衰老相关的疾病。
其次是靶点和化合物的选择，研发团队使用PandaOmics，比较了特发性肺纤维化患者和健康人群的组学数据，分析其信号通路，找到了致病基因和伴随基因，最终确定了一个first-in-class靶基因。
然后使用Chemistry42生成了一系列小分子化合物，经体外活性测试、体内药效测试、临床前的安全性和毒理测试等实验，数据表明，INS018_055可以作为一个临床候选化合物进行推进。从靶点发现到确定临床候选化合物，共耗时18个月，仅为工业界平均时长（4年）的1/3。
最后是临床试验的推进，我们花了9个月在0期临床试验中观察INS018_055的DMPK属性，并于2022年2月正式进入了临床I期。I期临床试验是在新西兰和中国进行的，其中新西兰的I期数据将支持在美国进行的II期临床试验；中国的I期数据将支持在中国进行的II期临床试验。
在I期试验中，INS018_055可满足每日一次或每日两次的给药频率，半衰期约7-8小时，非常理想，暴露量也很好。在I期临床试验中，我们也确认了起效剂量和最优剂量，正在准备在美国和中国同步开展II期临床试验。
医药魔方Pro：今年2月，英矽智能宣布口服抗新冠3CL蛋白酶抑制剂ISM3312进入临床，这也是英矽智能第二款获批进入临床试验的AI药物。从立项到进入I期临床，ISM3312花了多久时间？与同类药物相比，ISM3312是否显示出一些潜在的优势？
任峰：在疫情暴发初期，为了对抗新冠病毒，英矽智能利用2003年SARS暴发时累积的关于冠状病毒结构和特性的数据，训练了人工智能药物研发平台，并很快将关注范围缩小，确定了3CL蛋白酶靶点，2020年2月公布了生成化学平台Chemistry42设计的、靶向3CL蛋白酶的、第一组具有新颖结构的小分子化合物，并提交了专利。
当时，这个项目没有继续推进。一方面，当时英矽智能上海药物研发团队还没组建起来，相对强项的人工智能板块，彼时药物研发能力还处于建设阶段；另一方面，对于是否有必要推进项目，公司内部也有不同的意见，所以一直到2021年8月才重新启动。
重新启动时，此项目是一个苗头化合物的状态，2022年5月我们提名了临床前候选化合物（PCC），2023年2月获得了临床试验许可（IND）。正常项目从PCC到IND大概是12个月左右，而我们只花了8个月。2023年3月24日，这款药物完成了首批健康志愿者的临床给药，标志着该项目正式进入临床I期。
其实目前国内外已经批准了许多新冠药物，也有一些是针对3CL蛋白酶的药物。ISM3312的优势在于：1）广谱性强，对各种新冠病毒变异和耐药毒有良好效果，并且对其他病毒也有效；2）采用全新的共价不可逆机制，可在低剂量下起效，且单药有效，不用与其他药物联用；3）合成简单，成本低廉，可及性高。
因此，我们希望继续推进这个项目，为新冠患者和未来可能出现的其他冠状病毒患者带来临床上的获益。同时，我们也在积极寻找合作伙伴，共同推进临床II期和III期的研究。
医药魔方Pro：除上述两款药物外，英矽智能的管线中还有哪些值得期待的项目？
任峰：我们还有很多值得期待的项目:
3月中旬，我们已向FDA递交了一款肿瘤候选药物的临床试验申报，这是一个靶向合成致死靶点去泛素化酶（USP1）的潜在best-in-class项目。我们的候选化合物具有新颖的结构，可单药使用，也可与PARP抑制剂联合使用。在临床前体内体外实验中，该候选化合物表现出良好的安全性和抗肿瘤活性。
另外与复星医药合作的QPCTL项目，靶向CD47-SIRPα信号通路，将完成所有用于临床申报的实验，我们将于近期提交此项目的临床试验申报，这可能将是全球第一个该靶点的小分子药物临床试验。
除了一系列的临床进展，我们还有一些具有潜力自研项目也会在今年陆续提名临床前候选化合物。整体来说管线会更加丰富，形成处于不同阶段的管线组合。
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成为开创AI制药时代的先锋
医药魔方Pro：去年DSP-1181临床开发被终止又带来了行业对AI制药的一些质疑声。有人认为：“AI在药物研发领域的价值被高估了”、“AI未做出过first-in-class分子”、“做药经验比AI重要”……您怎么看待这些质疑？
任峰：人工智能不是万能的，但没有人工智能是万万不能的。
不能将人工智能当成一个万能工具，认为它可以解决制药领域所有问题。我们应该摆正心态，充分了解目前人工智能在生物制药领域的能力和短板，只有充分利用人工智能的长处，并结合药物科学家的经验，才能提高研发效率。同时，人工智能是一个非常强有力的工具，和有经验的药物科学家并不冲突，只有结合了两者的长处，才能真正提高效率。
目前虽然没有由人工智能设计的药物获批，但人工智能已经设计出了许多优秀的化合物。制药研发本身是一个漫长的过程，即使有了人工智能的加速，临床试验等步骤仍需要时间来证明安全性和有效性。
医药魔方Pro：过去两三年，英矽智能不论在研发、融资、还是合作方面，每年都有很多好消息，即便是在2022年的行业寒冬下，英矽智能也依然取得了令人瞩目的成绩。英矽智能是如何做到始终保持自身竞争力，并引领行业的发展？
任峰：其实很简单，那就是我们专注于最擅长的事情：一方面，专注于以生成式AI搭建平台和持续优化；另一方面，利用AI平台的赋能，持续加速药物研发的速度。这样就能专注于自己的技术和研发，并在资本寒冬或其他困难情况下脱颖而出。
另外，我们非常乐意与行业、公众分享AI制药的进展，以发表同行评议论文、发布AI制药白皮书、参加行业间交流、发布与进展相关新闻等等形式展开分享与宣传。毕竟AI制药是一个新兴领域，刚开始大家都不太了解。我们也希望多做一些基于科学性的分享和宣传，让更多的人去了解和认识它，知道它能做什么，不能做什么，这样才能促进更多的合作。
医药魔方Pro：2021年我们采访任博时问过一个问题，“目前传统药企对AI制药的接受度如何”，想听听在今年，这个问题的答案是怎样的？
任峰：两年前，我认为生物医药领域对AI的接受程度还处于谨慎乐观的状态。现在，我认为人们对AI的接受度正在不断提高，越来越多的人认可AI是一个很重要的方向。人们也越来越愿意与AI公司建立更多的合作，关键是要如何找到好的切入点。
2022年，我们和复星医药达成一项首付款为1300万美元的合作，和赛诺菲达成了一项首付款为2150万美元的合作，这些都是我两年前不敢想象的，大家愿意与英矽智能建立合作，说明人们对AI的接受度越来越高。我相信，随着更多成果在AI制药领域涌现，这些合作会越来越普遍，人们对AI的接受度也会越来越高。
医药魔方Pro：基于公司目前取得的进展，展望未来3-5年，英矽智能制定了怎样的发展目标？
任峰：英矽智能是AI药物研发的先行先试者之一，是全球第一家将生成式AI技术应用于药物研发领域的公司。过去几年，我们不仅在AI药物研发方面取得了令人振奋的突破，同时也见证并参与了AI制药产业的发展。
随着全球AI制药逐步步入验证期，我们希望领先的自研管线早日完成关键的临床试验验证，也希望通过我们的AI平台赋能更多内部和外部的药物研发项目。通过不停歇地与行业分享大大小小的进展，开放AI平台和智能实验室平台，推动AI制药在生物医药领域的发展和共享，真正获得大家的认可，成为开创AI制药时代的先锋之一。
来源 | 医药魔方Pro
