撰文 | 施樱子
每个月在北海康成工作的同事都会接到一些“被寄予厚望”的电话。之所以说是被寄予厚望，是因为打电话的人时常会声泪俱下，他们是脑胶质母细胞瘤患者的亲属，此时人生正处于最艰难的时刻，打电话来是为了能够入组北海康成CAN008在中国的临床试验；而接电话的这一头，面对这样的场景只能如实告诉患者现在新药研发的进度，然后“残忍”地拒绝对方的请求，因为该药物在中国的临床研究还未开始。
每一次接到这样的电话，心情都是无比沉重，他们希望这个状况有一天能够得到改变。
北海康成董事长薛群与艾德生物董事长郑立谋
在合作签约仪式上握手。
诊断试剂加快试验过程
解决这些患者的需求，成为了北海康成和艾德生物开展合作的一个契机，“在CAN008 Pre-IND会议及大陆与台湾“4+4 海峡两岸互惠政策”的指导下，台湾I期临床试验的数据可用于支持在大陆减免I期甚至直接开展II期临床试验。此外，如果根据肿瘤标记物筛选入组的病人，在他们身上能看到药物的显著治疗效果，CAN008在II期结束以后便有望申请有条件批准上市。所以这次合作开发肿瘤标记物检测试剂盒将对今后临床试验的顺利开展以及试验的结果都产生至关重要的影响。”
北海康成董事长及首席执行官薛群博士表示：“如果CAN008能早一点上市，就能早一点减轻患者的痛苦，而诊断试剂的开发会加快这个过程，又能从中筛选出真正需要这个药物治疗的患者。”
CAN008是北海康成从德国生物技术公司Apogenix获得授权转让的治疗脑胶质母细胞瘤的在研药物，北海康成拥有该药在大中华区研发、生产和上市销售的权利，北海康成一直致力于从国外引进中国患者急需的治疗药物，在中国进行验证性临床研究。去年北海康成还从美国AVEO Oncology那里引进了治疗食管鳞癌的品种CAN017，获得除北美以外的全球权利，成为了 研发客 去年投票评选出的最佳年度交易项目。
薛群博士说：“在台湾进行的CAN008的I期临床研究比较顺利，预计研究数据会在今年7月份对外公布。此外，中国大陆地区的临床试验应该会在同期递交IND申请，年底有望获批。”
而合作的另一方艾德生物也是有备而来。艾德生物董事长兼总经理郑立谋博士9年前在厦门创立艾德生物，专注于肿瘤精准医疗分子诊断试剂的开发。这家公司的英文名是AmoyDx，从名字即可让人得知厦门大学毕业的郑立谋博士对厦门的热爱之情：Amoy是厦门的英语拼写，也是厦门在闽南语中的发音。参加这次合作是薛群博士第一次来到厦门，一见面他就调侃说打车来一路所见都是Amoy。
郑立谋博士对诊断试剂研发倾注了不少心血，几年耕耘下来产品已经在市场上占据了相当的份额，公司的EGFR、KRAS、BRAF等这些肿瘤基因的检测试剂盒在国内都是艾德第一个完成注册申报并上市的。郑立谋博士向我分享了几个市场数据，他说：“据欧洲分子基因诊断质量联盟的数据，艾德的产品在欧洲的市场使用率排名第一，接近45%，而根据中国国家卫计委病理质控评价中心的数据监测，艾德的产品已经占据了65%以上的市场份额，在细分市场处于遥遥领先的位置。”
签约双方代表合影
关键挑战在于定量检测
这次合作是双方的第一次合作。薛群博士提到这点的时候认真地说：“这对于双方应该都是最大的挑战。”在场的双方公司代表都立即对这一观点表示赞同，认为团队合作是成功的关键，技术反而位列其后。但事实上，这次合作在技术上需要突破的地方还是不少的。
北海康成在从Apogenix那里获得这个在研产品的时候，对方公司即是将该药物当作靶向药物进行开发，但是德国公司是从回顾性研究中观察到数据，发现治疗效果比较好的患者其肿瘤细胞上的CD95L表达的数量比较多，随后北海康成与华山医院合作对中国脑胶质母细胞瘤患者的肿瘤标本开展了生物标记物CD95L表达量的研究，发现中国患者在CD95L表达方面与欧洲患者没有显著差异，体现出高度的一致性。
但此次伴随诊断试剂盒的开发目标是用于筛选参与II期临床试验的患者（I期试验主要检验药物的安全性，对受试者不进行筛选）。“这是一个前瞻性研究，”薛群博士说：“我们如果第一个吃螃蟹尝试使用这样的方法进行患者入组，也意味着我们要为中国乃至全球的患者制定一个入组标准，这个标准制定的准确程度，会对整个临床试验的结果都产生影响，所以这是一个非常大的挑战，也是一个机会，所以我们要拿出过硬的数据。”
艾德生物执行副总经理朱冠山博士也表示：“定量检测，不是一个简单的回答是或者不是的问题，要获得准确的定量检测方法，需要经历一个方法学的摸索过程，同时要利用临床的实际样本对方法进行验证。如果我们的方法和标准定得好，那么首先获益的是合作双方，其次也可以为后来者铺路，减低后来者的研发难度。”
但在化简这个挑战方面，双方公司都做了充分的准备，北海康成临床前副总裁胡怀忠博士说：“我们对试剂盒做了巧妙的设计，CD95L是肿瘤细胞表面表达的一个蛋白，但蛋白都是从基因转录、翻译而来的。基因上有CD95L转录的启动子CpG2，所以我们设计的试剂盒检测的对象是CD95L转录启动子基因甲基化程度的高低。这会比检验蛋白质更精准一些，因为蛋白的检测较容易受肿瘤切片质量的影响，但是DNA的保存相对要好一些，这就可以避免一些假阴性情况的出现。另外，对于CD95L蛋白的检测的方法和意义也要继续研究。”
朱冠山博士同时表示，他们也在努力提高对肿瘤突变检测的敏感性。肿瘤有两个特点，一个是肿瘤组织的标本会夹杂着各种其他细胞，实际肿瘤细胞的含量并不高。另外，肿瘤存在遗传异质性，可能只有1%的肿瘤存在相关突变，因此他们已经把相关技术检测的灵敏度从1%提高到了0.2%。
而对于今后药物和试剂盒在中国上市申报的问题，朱冠山博士认为这方面国内已经有比较成熟的法规要求，中国伴随诊断产品的申报采用双轨制，可以作为独立的IVD产品申报，根据产品检测的准确性、可重复性和可靠性对产品进行审批；但如果是直接参与药物临床研究病人筛选的试剂盒，也可以药物和试剂盒一起审批上市，这在美国和日本是一个通行的做法，艾德与北海康成的合作很可能会走这条路。朱冠山博士说：“在中国审批药品和诊断试剂盒的是两个不同的部门，所以注册申报材料要分别递交，但是注册申请的数据来自同一个试验。”
不过薛群博士表示，目前在中国还没有这方面的成功案例，这可能是因为国内过去还没有针对全新靶点的首创药物研发成功，所以如果北海康成能将这个诊断方法用于II期患者的入组筛选，应该会是步伐走得比较快的中国公司。
合作实现共同理想
北海康成这次寻找艾德生物合作还有一个重要原因，希望能够借力艾德在中国市场的资源，实现最快最有效地研发适合中国患者中国市场的新药品种。薛群博士说：“艾德生物除了过硬的研发能力和产品质量以外，他们还有产品在中国上市的经验，以及丰富的与医院开展合作研究的经历，这样我们就能依托艾德在国内已经建成的体系、市场以及医学专家的资源实现对伴随诊断试剂盒更好的开发。”
郑立谋博士对北海康成在中国开展新药研发的目的表示赞赏，北海康成的产品解决的都是中国患者临床治疗最急迫的用药需求。郑立谋博士说：“为中国的患者提供最好的治疗手段这一点是中国制药人共同的目标，共同合作研发伴随诊断产品也是为了加快这个目标的实现。有了肿瘤标记物以后，患者参与临床试验获得治疗机会的概率会大大增加，不会再像过去那样只是碰运气的小白鼠。”
从企业投入资源和回报的角度来考虑，伴随诊断产品的研发也是一个节约资源却能达到事半功倍的方法，最近几年中国的审评部门非常重视靶向药物的开发，鼓励企业研发伴随诊断产品。美国销售前20位的抗癌药物，其中16个都是靶向药物，但在中国只有7个，这意味着中国患者还有很大一部分接受的是无靶向的化疗药物治疗。
但薛群博士表示，虽然我们落后很多，却有一个地方可以实现弯道超车，就是在中国患者高发病率和死亡率的疾病治疗上，研发这样的药物对于企业和患者是双赢的，所以要在这方面下大力气。据薛群博士透露，未来3年CAN008的研发投入将达到近1亿人民币，预计CAN008最快会在2019年底在中国上市。
双方预测这个试剂盒的整个开发过程可能会持续6~9个月的时间，届时CAN008在中国大陆的临床研究预计也会启动。说到这一点，薛群博士感慨地说，今后的一年时间对于北海康成的发展而言将是最重要的一年，会有很多重大里程碑事件发生，包括公司现有的另外一个产品CAN017，未来也可能继续和艾德合作进行伴随诊断产品的开发，年底也会有新的产品引进丰富公司的产品管线。
10多年前，薛群博士在商学院的同班同学不幸成为脑胶质瘤患者，当时才32岁，在确诊后一年半的时间里，一个充满活力的年轻人在经历3次开颅手术后痛苦离世。薛群博士目睹了整个过程，那个时候，北海康成公司还没有成立，而今他觉得做这个药隐约有命运的安排。在采访进行到这里的时候，我在心里默默期待，希望新的治疗手段能够尽快研发出来，让本文开头所述的令人心碎的场面能够少一点出现。
签约双方代表合影
责编 | 姚嘉
