编者按：日前，启明创投投资企业亚虹医药创始人、董事长兼首席执行官潘柯接受了药明康德内容团队的采访，他介绍了亚虹医药独特的创新之旅。启明创投微信公众号经授权转载，以飨读者。
图片来源：亚虹医药提供，药明康德内容团队制作
“生物医药企业的发展模式应该是百花齐放、百家争鸣，但各有自身的特色及优势。亚虹医药则是扎根泌尿生殖系统疾病这个专科领域，通过我们对科学和临床需求的独特理解，以解决未被满足的临床需求。”潘柯说。
2022年1月7日，亚虹医药正式在上海证券交易所科创板上市。截至目前，亚虹医药已有两款在研产品的3项研究处于3期或关键性临床试验阶段。同时，亚虹医药引进的一款显影剂药物也于2021年底在中国海南博鳌乐城开出中国首张处方。这一系列进展意味着，亚虹医药正在从一个临床阶段的创新生物医药公司，成长转变成一家覆盖研发和商业化的“Biopharma”公司。
“中国创新药公司已进入了寻找差异化、寻找独特优势的关键阶段，满足未被满足的临床需求是创新药初创公司成功所不可或缺的因素之一。”潘柯表示，“泌尿生殖系统疾病领域是一个容易被忽视却有着庞大临床需求的领域。正是出于对临床需求的把握和理解，亚虹医药避开了‘热门’赛道，选择了这条少有人走过的路，即扎根专科领域，来解决疾病治疗空白。”
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瞄准膀胱癌领域的治疗空白
时钟拨回到2010年左右，这是潘柯回到中国创业的第十个年头。在此之前，他曾在强生（Johnson & Johnson）、辉瑞（Pfizer）等全球性大药企任新药研究科学家，并于2001年回到中国，成为和黄医药的创始团队成员之一。创立亚虹医药，算是潘柯的二次创业，而他与一款产品的“结缘”，则是这段新旅程的开端。
彼时，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的科学家研究发现一款最初开发用于治疗泌尿系统感染的化合物，可以抑制Ⅱ型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2），从而抑制肿瘤血管新生而发挥抗肿瘤作用。MetAP2是彼时科学界正在研究的抗肿瘤血管新生抑制剂的重要靶点之一。出于对新药研发前沿动态长期的跟踪和了解，潘柯敏锐地意识到，该产品或许能在泌尿系统肿瘤中发挥作用。
膀胱癌是最常见的泌尿系统肿瘤之一，可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），前者的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术，术后辅助以膀胱化疗灌注治疗，以降低肿瘤复发率。
然而，膀胱灌注治疗是一种侵入性的给药方式，需要插入导尿管，患者经常经历疼痛、尿路感染、出血等不良反应，且治疗疗程通常时间长，甚至长达一年，而患者多为老年男性，这样的治疗方式使患者痛苦不堪。而灌注治疗失败以及进展为MIBC的患者，则只能接受根治性膀胱全切手术，术后患者需要终身佩带尿袋，严重影响生活质量。
“我们经过大量调研发现，在膀胱癌治疗领域，长久以来没有新药获批，医生和患者都迫切希望有一款口服治疗药物出现。亚虹医药成立之初就希望能够解决膀胱癌患者面临的上述治疗难题。”潘柯介绍道。
2010年3月，亚虹医药正式成立，并获得约翰霍普金斯大学专利授权，对该化合物继续研发，这便是后来亚虹医药的在研产品APL-1202。在之后的研究中，APL-1202展现出了极具潜力的疗效和安全性。
2014年3月，亚虹医药在中国启动了APL-1202单药针对化疗灌注复发的高危NMIBC患者的2期临床试验。结果显示，与历史数据相比，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注治疗的35%；中位无复发生存期（mRFS）由化疗灌注治疗的6.9个月提升至超过15个月。同时APL-1202治疗开始后12个月内没有患者出现肌层浸润性进展，初步体现了良好疗效。
目前，亚虹医药正在中国开展APL-1202联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性2期临床试验，以及APL-1202单药口服一线治疗NMIBC的3期临床试验。
潘柯表示：“APL-1202是国际上首个进入关键性临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂，也是首个进入关键性临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物，有望填补膀胱癌治疗领域口服靶向药物的空白。”
02/
解决“漏斗”上方的临床需求
“如果将肿瘤患者人群比作一个漏斗，上方是早期患者，往下则是中晚期患者。新药开发工作者容易将目光放在漏斗下方，却忽略了漏斗上方的庞大临床需求。以膀胱癌为例，早期患者生存期较长，因此存量人群庞大，他们在整个治疗周期中需要接受一系列产品的服务，然而目前的治疗选择却极其有限，或者侵入性较强。亚虹医药的初心就是希望为这部分患者提供更好的治疗方式。”潘柯介绍道。
宫颈癌前病变就是潘柯所言处于“漏斗”上方的疾病之一。亚虹医药招股书显示，宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是一种高级别的宫颈癌前病变，多为高危亚型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染所致，约20%的HSIL患者可能在10年内进展为浸润性宫颈癌。该治疗领域尚无非手术治疗产品上市，非妊娠期HSIL患者优先选择宫颈切除手术治疗，然而手术治疗会带来器质性损伤，并影响育龄女性生育功能，存在着未满足的临床需求。
2019年7月，亚虹医药从Photocure公司获得了一款研发代号为APL-1702的候选药在全球的独家开发和商业化权益，这是一款集药物和器械为一体的光动力治疗产品，活性成分为5-氨基酮戊酸己酯（HAL），正在被开发用于治疗包括所有HPV病毒亚型感染所致的HSIL。
作为一款光动力治疗在研产品，APL-1702的原理在于：基于靶细胞中蓄积的光敏剂在光照下产生大量活性氧，进而诱导病变细胞凋亡、坏死。据介绍，APL-1702治疗过程简单、易于操作，其很容易由妇科医生置于患者子宫颈上，并且在治疗结束后能被患者自行取出，治疗期间不会影响患者的日常活动。值得一提的是，APL-1702曾荣获Fierce生命科学创新奖“2019年度最佳医疗器械创新奖”。目前，该在研产品正在开展国际多中心3期临床试验，亚虹医药预计将于2022年第四季度在中国提交该药的上市申请。
与此同时，亚虹医药还进一步拓展管线，希望为患者提供诊疗一体化的疾病全生命周期管理解决方案。2021年1月，亚虹医药再次从Photocure公司引进了另一款产品APL-1706在中国大陆及台湾地区的独家注册及商业化权利。APL-1706是一款新一代荧光显影剂类药物，其活性成分同样为HAL，由于其可以被肿瘤组织高度选择性吸收，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以提高NMIBC的检出率，使切除手术更完全，以降低肿瘤复发率。
目前，该产品已经在全球30多个国家获批上市。据悉，亚虹医药正在向中国国家药监局（NMPA）提交桥接临床试验申请。
亚虹医药在研产品管线，图片来源：亚虹医药官网
“从临床价值角度考虑，‘漏斗’上方的患者也需要得到更好的治疗；从药物经济学角度考虑，这部分患者在接受更加方便的、无侵入性的治疗后，依然可以正常工作生活，其产生的社会价值也会更大。”潘柯说道。
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持续创新，为泌尿生殖系统患者造福
亚虹医药最初的几款产品是通过授权引进获得，经过十余年发展，亚虹医药也已经逐步搭建起了一套完整的新药研发体系，并建立了自研管线。
以APL-1202为例，亚虹医药对该产品的研发已经历经十余年。对该产品的进一步研究发现，其除了抑制肿瘤血管新生，还能调控肿瘤免疫功能信号通路，直接和间接激活T细胞，从而增强机体抗肿瘤免疫功能。而且它还展现出了与抗PD-1单抗联用的潜力。基于此，亚虹医药已经与百济神州达成临床开发合作，评估APL-1202与后者的抗PD-1单抗替雷利珠单抗联合新辅助治疗MIBC的疗效。目前，该联合疗法正在美国开展临床试验。
而基于对MetAP靶点多年来的研究和积累，亚虹医药对APL-1202进行结构改造还设计出了具有全新化合物结构的APL-1501。通过缓控释设计，APL-1501展现出提高疗效、减少用药频率、降低胃肠道副作用等潜在优势。而且，研究发现它还可通过抑制细菌MetAP1酶，抑制细菌生长。目前，该产品处于1期临床试验阶段，拟开发用于治疗泌尿系统肿瘤或耐药尿路感染。
瞄准更为前沿的研发方向，亚虹医药的临床前管线还包括：PROTAC/分子胶疗法ASN-1764、ASN-1780，以及口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）APL-1901等。
潘柯指出：“目前，亚虹医药已建立起了三大优势：一是，对专科疾病领域患者需求的深刻理解；二是，通过自主研发和授权引进建立起了包含9个产品的在研管线，覆盖泌尿生殖系统疾病患者全生命周期管理；三是，初步建立起源头创新能力，尤其是改良型新药技术积累和自主研发能力的建设，将使我们能够平衡研发风险，既能走得稳，又有潜在爆发力。”
回首十余年来的发展历程，潘柯表示，亚虹医药从一款潜在治疗膀胱癌的创新药起步，到围绕泌尿生殖系统疾病进行产品管线的拓展，同时打造自身的源头创新和新药发现能力，走出了一条属于自己的独特创新道路。未来，亚虹医药将继续通过灵活的方式拓展产品管线，持续为泌尿生殖系统疾病患者提供更好的产品组合。
“一家创新药公司要想走得更长远，有两点不可或缺：一是创新能力的积累，二是人才和经验的积累。而这两点不仅需要时间、恒心和耐心，还需要新药工作者真正从患者需求出发，满足未满足的临床需求。”潘柯说道。
